Jujube-siemenet ovat Rhamnaceae-kasvin Jujube kuivattuja ja kypsiä siemeniä. Niiden tehtävänä on ravita maksaa, rauhoittaa mieltä, pidättää hikeä ja tuottaa kehon nesteitä. Niitä käytetään yleisesti kliinisessä käytännössä unettomuuden, kouristusten, rytmihäiriöiden, kohonneen verenpaineen, hyperlipidemian ja muiden sairauksien hoitoon. Niiden farmakologiset vaikutukset ovat laajat. Tässä artikkelissa tarkastellaan jujubin siementen sisältämiä kemiallisia komponentteja, kuten flavonoideja, saponiineja, alkaloideja ja triterpenoideja, sekä jujubin siementen terapeuttista mekanismia unettomuuden hoidossa säätelemällä välittäjäaineita ja hormonien ilmentymistä, säätelemällä hypotalamuksen{4}}aivolisäkettä{5}ja parantamalla immuunivasteen ja lisämunuaisen keskittymistä, vastaukset. Se tarjoaa myös tulevaisuuden tutkimussuuntien näkymiä. Avainsanat
Jujube siemenet; Kemialliset komponentit; Unettomuus; Toimintamekanismi
Jujube-siemen on Rhamnaceae-heimon Ziziphus-sukuun kuuluvan jujube-kasvin kuivattu ja kypsä siemen. Se korjataan syksyllä, kun se on täysin kypsä. Se on yleisesti käytetty perinteinen kiinalainen lääketiede rauhoittamaan ja nukahtamaan. Sitä levitetään pääasiassa Pohjois-Kiinassa, kuten Hebeissä, Shaanxissa, Liaoningissa, Henanissa, Shandongissa ja Shanxissa. Se kasvaa aurinkoisilla rinteillä tai kuivassa ja karussa maaperässä muodostaen usein pensasrypäleitä. Jujube-siemenet Xingtaista Hebein maakunnasta ovat erityisen kuuluisia ja niillä on paras teho. Sen tehtävänä on ravita maksaa, rauhoittaa mieltä, rauhoittaa henkeä ja pidätellä hikeä. Tällä hetkellä sitä käytetään kliinisessä käytännössä pääasiassa sedaatioon ja hypnoottiseen vaikutukseen, anti-kouristukseen, anti-rytmihäiriöön, anti-sydänlihasiskemiaan, verenpaineen alentamiseen, veren lipidien alentamiseen ja vastustuskyvyn parantamiseen. Unettomuudesta on tullut yleinen ja{11}}usein esiintyvä sairaus nyky-yhteiskunnassa. Sen ilmaantuvuus lisääntyy vuosi vuodelta ja aiheuttaa suuria häiriöitä ihmisten fyysiselle ja henkiselle terveydelle. Pitkäaikainen-unettomuus voi johtaa fyysisen vastustuskyvyn heikkenemiseen, energian puutteeseen päivän aikana ja vaikuttaa oppimiseen ja työn tehokkuuteen. Vakavammissa tapauksissa unettomuus voi aiheuttaa myös emotionaalisia ongelmia, kuten masennusta ja ahdistusta, ja jopa johtaa pessimismiin ja apatiaan, mikä aiheuttaa muistin heikkenemistä, neurastheniaa, masennusta ja muita sairauksia. Nykyaikaisessa lääketieteessä lääkehoito on yksi tärkeimmistä hoitomenetelmistä. Se voi vaikuttaa suoraan ihmiskehon unikeskukseen ja parantaa potilaan unettomuustilaa säätelemällä välittäjäaineita. Vaikka länsimainen lääketiede alkaa nopeasti ja tehoaa merkittävästi, pitkäaikainen käyttö on kuitenkin alttiita huumeriippuvuudelle ja saattaa aiheuttaa potilaiden lääkkeiden sietokykyä, jolloin tehon ylläpitäminen edellyttää annostuksen lisäämistä, ja se voi myös aiheuttaa useita haittavaikutuksia. Jujube-siemen on perinteinen kiinalainen lääke, jolla on hyvät rauhoittavat ja hypnoottiset vaikutukset, ja se on laajalti tunnustettu sen tehokkuudesta unettomuuden hoidossa pitkäaikaisessa kliinisessä{20}käytännössä. Sen etuna on korkea turvallisuus, huumeriippuvuus ja sietokyky. Viime vuosina tutkijat kotimaassa ja ulkomailla ovat tutkineet jujube-siementen kemiallisia komponentteja ja farmakologisia vaikutuksia, tarjoten arvokkaita referenssejä jatkokehitystä varten. Näissä tutkimuksissa analysoitiin ja käsiteltiin pääasiassa jujube-siementen kemiallisia komponentteja, farmakologisia vaikutuksia ja unettomuuden hoitomekanismia eri näkökulmista ja menetelmistä. Muinaisten ja nykyaikaisten lääketieteellisten tapausten pilvialustan tutkimukseen, ison datan analyysimenetelmien käyttöön perustuen tutkimuksessa selvitettiin perinteisen kiinalaisen lääketieteen diagnostista ajattelua ja lääkityssääntöjä unettomuuden hoidossa ja havaittiin, että jujubin siemenillä ja muilla perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä on tärkeä rooli unettomuuden hoidossa. Nämä tutkimukset tarjoavat viittauksen kliiniseen lääkitykseen ja luovat perustan myöhemmälle mekanismitutkimukselle.
Toiseksi joissakin tutkimuksissa on käytetty nykyaikaisia kemiallisia analyysejä ja verkkofarmakologisia menetelmiä jujubin siementen kemiallisten komponenttien tunnistamiseen ja ennustettu sen potentiaalinen -unettomuuden vastainen mekanismi. Näissä tutkimuksissa havaittiin, että jujube-siemen sisältää useita aktiivisia komponentteja, jotka voivat parantaa unettomuuden oireita säätelemällä välittäjäaineita, immuunijärjestelmän sytokiinejä ja hypotalamuksen-aivolisäkkeen-lisämunuaisen akselin toimintaa.
1 Jujube-siemenen kemialliset komponentit
Edellisessä osiossa tiivistettiin jujube-siementen tärkeimpien kemiallisten komponenttien, kuten flavonoidien, saponiinien, alkaloidien, triterpenoidien, sekä niiden sisältämien rasvahappojen ja aminohappojen tutkimuksen edistymistä viime vuosina. Juujujuoman siemenen rauhoittava-hypnoottinen lääketeho johtuu sen bioaktiivisista komponenteista.
1.1 Flavonoidit Juujujuoman siementen kokonaisflavonoidipitoisuus on 0,95 %. Flavonoidit ovat yksi tärkeimmistä ainesosista, joilla on rauhoittava-hypnoottinen vaikutus jujubin siemenissä, ja ne ovat eräänlaisia polyfenoliyhdisteitä, joita esiintyy laajalti luonnossa. Niiden kemialliset rakenteet ovat erilaisia, mutta yleensä luuranko koostuu 15 hiiliatomista (C6-C3-C6) ja A- ja B-renkaat, joita yhdistää heterosyklinen pyraanirengas. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jujubin siemenen flavonoidien kokonaismäärä on monipuolinen ja pääkomponentteja ovat rutiinityyppiset flavonoidiglykosidit, isoflavonit ja flavonoliglykosidit. Flavonoidiglykosideilla, joiden emäytimenä on rutiini jujubin siemenissä, on tärkeitä fysiologisia vaikutuksia. Tähän mennessä jujubin siemenissä on raportoitu 44 flavonoidikomponenttia, mukaan lukien 31 flavonoidia, 8 flavonolia, 2 dihydroflavonoidia, 5 antosyaania, 18 flavonoidia, 22 flavonoidiglykosidia, 14 flavonolia, 9 flavanolia ja 5 isoflavoonia. Suurin osa näistä flavonoidikomponenteista esiintyy flavonoidiglykosidien muodossa, ja ne jaetaan pääasiassa kahteen tyyppiin: hiiliglykosidit ja happiglykosidit. Lisäksi siinä on pieni määrä typen glykosideja. Juujuuman siemenistä on eristetty ja tunnistettu useita flavonoidikomponentteja, joista suurin osa on flavonoidiglykosideja ja flavonoidien pääasiallinen vaikuttava aine on spinosiiniyhdiste, joka on C-6-flavonoidiglykosidi, jonka kantaytimenä on soforiini. Tang Xueyan et ai. suoritti rakenneanalyysin ja luokituksen 83 jujubin siemenessä olevalle flavonoidiyhdisteelle ja sai tulokset, jotka jaettiin 3 kalkoniin, 5 dihydroflavonoidiin, 2 dihydroflavonoidiin, 5 antosyaaniin, 18 flavonoidiin, 22 flavonoidiglykosidiin, 14 flavonoliin, isoflavoniin ja 95 flavonoliin. On olemassa yhdisteitä, kuten flavonoidi (swertish), 6'''-feruloyylispinosiini, isoviteksiini jne. (katso kuva 1).
1.2 Saponiinit Jujube-siementen kokonaissaponiinipitoisuus on 0,0916 %. Jujube Seedin saponiinikomponentteja on kahta tyyppiä: tetra-sykliset triterpenoidit ja penta-sykliset triterpenoidit. Tällä hetkellä Jujube Seedistä on tunnistettu 30 tyyppiä saponiinikomponentteja. Li Xu et ai. ovat osoittaneet, että saponiinikomponentit ovat myös Jujube Seedin tärkeimmät vaikuttavat aineet sen rauhoittavien-unitus-,-ahdistus- ja masennusta ehkäisevien vaikutusten vuoksi. Niistä Jujube Saponin A (JuA) voi nopeuttaa unen alkamisnopeutta, pidentää uniaikaa, parantaa unen laatua, ja Jujube Saponin A on sisällytetty "Kiinan farmakopeaan (2020 Edition)" tärkeänä indikaattorina Jujube Seed -materiaalien laadunvalvonnassa. Jujube-saponiini kuuluu tetra-syklisiin triterpenoidisaponiineihin, ja sen rakenne on suhteellisen lähellä ginsengin, notoginsengin jne. saponiinien tehokkaita komponentteja. Jujube-siemenistä uutetut saponiinit ovat jujube-saponiini A (jujubosidi A), jujube-saponiini B), (jujubejubosidi), Jujubesaponiini B1 (jujubosidi B1), jujubesaponiini C (jujubosidi C) ja jujubesaponiini D (jujubosidi D) (katso kuva 2). Guo Sheng loi ja tunnisti tutkimuksessaan innovatiivisesti kaksi yhdistettä, Jujube Saponin I ja Jujube Saponin II, Jujube-hedelmien mesofyllikudoksesta. Liu Pengpeng et ai. olivat ensimmäiset, jotka erottivat ja vahvistivat Jujube Saponin III:n olemassaolon jujube-hedelmien mesofyllissä. JuA:n edustamat dammarane{26}}-tyypin saponiinit ovat Jujube Seedin saponiinikomponenttien yleisin tyyppi. Tällä hetkellä Jujube Seedistä on eristetty useita saponiiniyhdisteitä, ja niiden emoytimet kuuluvat kaikki dammaraani{28}}-tyyppisiin saponiineihin, jotka ovat peräisin saponiinikomponenteista.
1.3 Alkaloidit Jujube Seedissä olevien alkaloidikomponenttien pitoisuus on suhteellisen korkea. Jujubin siemenen runsaiden saponiinien ja flavonoidiyhdisteiden lisäksi jujubin siemenen alkaloidikomponentit ovat erityisen merkittäviä. Tällä hetkellä 26 alkaloidia on eristetty ja tunnistettu onnistuneesti jujube-siemenistä. Nämä alkaloidit luokitellaan pääasiassa neljään luokkaan: pyrrolialkaloidit, indolialkaloidit, isokinoliinialkaloidit ja sykliset peptidialkaloidit. Ensimmäiset jujubeen siemenistä eristetyt alkaloidit olivat lysikamiini (Vajian Lilysta) ja yhdiste T32329 (Juzirine). Muita alkaloideja ovat N-metyylibabaoiini, jujube-alkaloidi, magnolialkaloidi jne. Jujube-siemenissä on myös syklisiä peptidialkaloideja: Sanjoinine A (frangufoliini, joka tunnetaan myös nimellä Euonymus Leaf Alkaloid), Sanjoinine D, Sanjoinine F, Sanjoinine ja alkaloids Sanjonic Apophyle, jne. (nusiferiini, joka tunnetaan myös nimellä Lotus Leaf Alkaloid), Sanjoinine Ia (nornusiferiini, joka tunnetaan myös nimellä Desmethyl Lotus Leaf Alkaloid), Sanjoinine K (koklauriini, joka tunnetaan myös nimellä Dextrorotatory Hengzhou Evodia Alkaloid) jne. (katso kuva 3).
1.4 Triterpenoidit Jujube-siemenet sisältävät runsaasti tetra-syklisiä triterpenoidisaponiineja, ja myös pentasyklisiä triterpenoidisaponiineja on laajalti levinnyt jujubessa. Tämä ominaisuus on tärkeä tekijä, joka edistää jujuben ainutlaatuista hapan makua. Jujube-siementen tärkeimmät triterpenoidit ovat flavonoidi--tyyppiset triterpenoidit, kuten betuliinihappo, betuliini ja keanottihappo. Lee et ai. olivat ensimmäiset, jotka onnistuivat eristämään erilaisia yhdisteitä jujube-hedelmistä, mukaan lukien betulliinihappo (S10), betuloli (S11), keanottihappo (S12) ja kaksi kumaroyyliesteriyhdistettä (S13 ja S14), jotka kaikki kuuluvat flavonoidi{12}-tyyppisiin yhdisteisiin. Lisäksi he eristivät betuliinihappoa (S18) ja sen ketohappoa (S19) sekä kaksi muuta kumaroyyliesteriyhdistettä (S20 ja S21), jotka kuuluvat betuliini{18}}tyyppisiin yhdisteisiin. Wang Jianrong et ai. olivat ensimmäiset, jotka saivat metyylibetulinaattia (metyylibetulinaattia) jujubin siemenistä (katso kuva 4). He Feng et ai. käytti silikageelipylväskromatografiaa jujube-siementen puhdistamiseen ja erottamiseen ja sai uuden yhdisteen, 2, 3 -dihydroksi-20(29)-en-28-oikoohapon metyyliesterin, nimeltään alfitolihappometyyliesteri, joka kuuluu myös jujube-siementen triterpenoideihin.
1.5 Jujube-siemenkuoren haihtuva öljy Jia Ying et ai. havaitsivat, että jujubin siementen kuoresta superkriittisen CO2-uuton avulla saadulla haihtuvalla öljyllä on myös rauhoittavia ja hypnoottisia vaikutuksia hiirissä. Raaka jujubiensiementen haihtuvan öljyn pääkomponentteja ovat metyyli-eikoseeni-9-esteri, metyylipalmitaatti, metyyli-eikoseeni-11-esteri ja metyylistearaatti jne. Näillä aineilla on antioksidanttisia ominaisuuksia ja ne voivat asyloitua elimistössä muodostaen endogeenisiä unen indusoijia – oleamidi (OLA5). OLA on endogeeninen unen indusoija, jonka tehtävänä on säädellä hidasta unta ja indusoida fysiologista unta.
1.6 Muut komponentit Yllä mainittujen pääaineiden lisäksi jujube-siemenet sisältävät myös erilaisia rasvahappoja ja steroidiyhdisteitä, kuten karoteenia, sekä fenolihappoyhdisteitä, kuten ferulihappoa, vitamiineja ja jujube-polysakkarideja. Joillakin näistä aineista on erinomaiset antioksidanttiset ominaisuudet. Xu Wenxiang et ai. Optimoi uuttoprosessin Box-Behnken-menetelmällä ja suoritti antioksidanttivaikutusten tutkimusta ja havaitsemista erilaisissa käsitellyissä jujube-siemenissä käyttämällä kolmea antioksidanttimenetelmää. Tulokset osoittivat, että polysakkarideilla on hyvä vety-luovutuskyky ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Zhou Wenwen et ai. havaitsi, että jujube-siementen antioksidanttisesta vaikutuksesta vastuussa olevia aktiivisia komponentteja ovat muun muassa kokonaissaponiinit ja kokonaisflavonoidit. Lisäksi se sisältää myös 7 ihmiskeholle välttämätöntä hivenainetta, kuten Fe, Mn, Zn, Se, ja 8 välttämätöntä aminohappoa, kuten tyrosiinia, metioniinia, valiinia ja treoniinia. Nämä aineet muodostavat tärkeän aineellisen perustan jujube-siementen farmakologisten vaikutusten sarjalle.
2. Hapan jujube siemenen mekanismi unettomuuden hoidossa
Unettomuus yleisenä unihäiriönä on subjektiivinen kokemus, jossa unen kestoon ja laatuun jää tyytymätön, vaikka unimahdollisuudet olisivat riittävät ja sopivassa uniympäristössä. Kliinisesti se ilmenee nukahtamisvaikeuksina, unen ylläpitämisen vaikeuksina, unen laadun heikkenemisenä ja lyhentyneenä unen kestona sekä oireina, kuten muistin heikkeneminen ja heikentynyt huomiokyky. Tämän häiriön hoidossa nykyisiä menetelmiä ovat pääasiassa kognitiivinen käyttäytymisterapia ja länsimaisen lääketieteen hoito. Kognitiivinen käyttäytymisterapia on kuitenkin toiminnallisesti vaikeaa, koska potilaiden unettomuuteen liittyvien kognitiivisten harhojen muutosastetta on vaikea hallita ja se kestää kauan. Vaikka markkinoilla on monenlaisia kemiallisia lääkkeitä, joilla on hypnoottisia vaikutuksia, useimpia niistä ei käytetä ensisijaisesti unettomuuden hoitoon, mukaan lukien bentsodiatsepiinireseptoriagonistit, melatoniinireseptoriagonistit ja anti-masennuslääkkeet, joilla on hypnoottinen vaikutus, ja nämä lääkkeet ovat alttiita huumeriippuvuudelle ja väärinkäytölle käytön aikana. Tässä prosessissa perinteisellä kiinalaisen lääketieteen hoidolla on merkittävä kliininen merkitys ainutlaatuisten etujensa ansiosta. Lisäksi joissakin tutkimuksissa on tehty yhteenveto ja arvioitu jujube-siementen kemialliset komponentit ja sen unettomuuden hoitomekanismit tarkastelu- ja vertailevilla analyysimenetelmillä, kuten kuvassa 6.
Nämä tutkimukset osoittavat, että jujube-siemenuutteella on monia-komponentteja, monia kohteita ja monia-polkuja unettomuuden hoidossa, ja sen teho ja turvallisuus on todistettu kliinisen käytännön avulla.
2.1 Välittäjäaineiden ja hormonien ilmentymisen säätely Nykyiset tutkimukset osoittavat, että unettomuuden esiintyminen liittyy keskushermoston, autonomisen hermoston ja endokriinisen järjestelmän poikkeavuuksiin. Jotkut tutkimukset ovat rakentaneet unettomuuden hiirimalleja analysoimalla ja määrittämällä välittäjäaineiden, kuten 5-hydroksitryptamiinin (5-HT), noradrenaliinin (NE), dopamiinin (DA), glutamiinihapon (Glu) ja -aminovoihapon (GABA) pitoisuudet, jotka voivat nähdä merkittävästi hiirissä. pidentää kokonaisnukkumisaikaa ja nopeiden silmien liikkeiden uniaikaa päivän aikana sekä kokonaisuniaikaa ja ei--nopeiden silmien liikkeiden uniaikaa yöllä. Jujube-siemenöljyllä on ilmeisiä rauhoittavia ja hypnoottisia vaikutuksia hiirikokeissa. Sen aktiivisuuden havainnoinnin avulla on havaittu, että jujube-siemenöljy voi tehokkaasti vähentää hiirten spontaanin toiminnan määrää, mikä osoittaa sen merkittävän rauhoittavan vaikutuksen. Lisäksi jujube-siemenöljy voi merkittävästi lyhentää hiirillä pentobarbitaalinatriumin kynnysannoksen aiheuttamaa unilatenssia ja myös pidentää niiden unen kestoa. Kun jujubin siemenöljylle annetaan kynnyksen alapuolella oleva pentobarbitaalinatriumiannos, se voi myös lisätä nukahtavien hiirten määrää, mikä vahvistaa entisestään sen hypnoottista vaikutusta. Tutkijat havaitsivat, että jujube-siemenjauhe voi merkittävästi pidentää pentobarbitaalinatriumin aiheuttamaa uniaikaa hiirillä ja lisätä 5-HT:n pitoisuutta hiirten aivoissa. 5-HT on välittäjäaine, joka liittyy läheisesti uneen, ja muutokset sen sisällössä vaikuttavat suoraan unen laatuun. Kun 5-HT:n pitoisuus keskushermostossa kasvaa, se voi lyhentää hiirten heräämisaikaa, lisätä hidas-aaltouni (SWS) ja 5-HT:n väheneminen liittyy unettomuuteen ja mielialan muutoksiin. Tutkijat käyttivät hypotalamuksen proteiinien ilmentymiserojen proteomiikkaanalyysiä ja bioinformatiikan menetelmiä tutkiakseen mahdollisia lääkkeiden unen interventiomekanismia. Tulokset osoittivat, että jujubin siemensaponiinien A ja B aktiiviset komponentit muuttavat pääasiassa 5-HT:n ja GABA:n pitoisuutta ihmiskehossa muuttaakseen unen laatua. 5-HT ja GABA ovat alhaisia, kun HT ja GABA estävät niiden pitoisuutta. unettomuutta voi esiintyä, ja ne ovat mukana säätelemässä tunteita ja uniprosessia. Molemmat ovat lipidiliukoisia ja voivat päästä aivokudokseen veri-aivoesteen kautta ja vaikuttaa säätelevästi hermosoluihin. Jujubeen siemensaponiinien A ja B saanti voi aiheuttaa soluihin läheisesti liittyvien proteiinien erilaista ilmentymistä, vaikuttaa hermosolujen toimintaan ja vaikuttaa tiettyjen välittäjäaineiden ilmentymiseen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että joillakin DE-proteiineilla on läheinen yhteys unen ja kehon aivojen terveyteen. Hermosoluissa Rab8-proteiinin erilainen ilmentyminen voi säädellä GLUT4-proteiinin ilmentymistä ja vaikuttaa siten hermosolujen glukoosiaineenvaihduntaprosessiin, jolla on tärkeä vaikutus uneen. Havaittiin, että jujubin siemensaponiinien A tai B saanti aiheuttaa merkittäviä eroja DE-proteiineissa solutiiviissä liitoksissa. Nämä sukua olevat DE-proteiinit keskittyvät pääasiassa solutiiviiden yhteyksien prosessiin, mikä heijastaa sitä, että lääkkeen nauttiminen voi vaikuttaa veri-aivoesteeseen ja sen läpäisevyyteen, mikä aiheuttaa ylimääräisen unen vaikutuksen. Jujube-siementen saponiinit A, spinoteniini ja apigeniini voivat kaikilla olla rauhoittavia ja hypnoottisia vaikutuksia. Lukuisat kirjallisuudet ovat raportoineet skisandriini A:n -unettomuutta estävästä vaikutuksesta. Skisandriini A:n hydrolysoidut tuotteet voivat muodostaa vetysidoksia tähteiden 2-Thr2667 ja 2-Thr229 kanssa GABAA-Thr229:n kanssa, rauhoittava ja sitova vaikutus. Spinosiini, joka edustaa schisandran flavonoideja, voi merkittävästi lisätä pentobarbitaalin{81}}indusoiman unilatenssin lyhentämisen hypnoottista vaikutusta ja pidentää uniaikaa. Sen vaikutusmekanismi voidaan saavuttaa 5-HT-reseptorijärjestelmän kautta. 6-Hydroksiflavoni yhdistyy -aminovoihapon (GABA) kanssa ja muuttaa GABA-pitoisuutta. Lisäksi apigeniinillä on lievä rauhoittava vaikutus. Spinosiinin rauhoittava molekyylimekanismi liittyy läheisesti GABA- ja 5-HT-reseptorien säätelyyn. Xiong Chaohua et ai. tutki schisandran ja schisandra chinensiksen mekanismia unettomuuden hoidossa. Näiden kahden vaikuttavien aineiden ja niihin liittyvien unettomuuskohteiden perusteella verkostorakentamisen kautta saadut tutkimustulokset osoittivat, että schisandra sisältää erilaisia rauhoittavia ja anksiolyyttisiä vaikuttavia aineita. Niistä glykosidiyhdisteet voivat estää hiirien keskushermostoa, säädellä hiirten uniparametreja, välittäjäaineita ja reseptoreita, mikä lisää uniaikaa ja -syvyyttä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että SLC6A4-geeni liittyy läheisesti primaarista unettomuutta sairastavien potilaiden unen tehokkuuteen. Tämän geenin variaatio voi johtaa 5-hydroksitryptamiinin kuljettajaproteiinin (5-HTT) epänormaaliin ilmentymiseen. Typpioksidisyntaasi (NOS) on hermosoluissa läsnä oleva avainentsyymi, joka voi syntetisoida signalointimolekyylin typpioksidia (NO). NO:lla on tärkeä rooli fysiologisessa ja patologisessa signaalinsiirrossa, ja se on myös yksi uneen vaikuttavista välittäjäaineista. Uni-heräilysykliä sääteleessään NO:lla on unta edistävä vaikutus. Kun NO lisääntyy kehossa, syntyy väsymystä ja uneliaisuutta, ja liiallinen NO voi suoraan vahingoittaa aivokudosta. Lisäksi NO:n säätelymekanismi liittyy myös unen puutteesta kärsivien hiirten ahdistusta muistuttavaan käyttäytymiseen ja hermoston tulehdussuojavaikutuksiin. KEGG-reittien rikastusanalyysin mukaan perinteiset kiinalaiset lääkkeet, kuten schisandra, voivat käyttää unettomuutta ehkäiseviä vaikutuksiaan erilaisten mekanismien kautta, kuten cGMP-PKG-signalointireitin, kalsiumin signalointireitin, estrogeenin signalointireitin, AMPK-signalointireitin ja PI3K-Akt-signalointireitin kautta. Niiden joukossa hippokampuksen NO/cGMP/PKG-signalointireitti voi johtaa kipusignaaleja. Tämän signalointireitin estäminen voi suojata hermosoluja ja vaikuttaa positiivisesti uneen. Toisaalta PI3K-Akt-signalointireitti on tärkeä solunsisäinen signalointireitti, joka toimii aktivoimalla alavirran efektoreita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tällä polulla on säätelevä rooli univajeen aiheuttamassa kognitiivisessa heikkenemisessä. Tarkemmin sanottuna PI3K/Akt:n aktivaatio unenpuutteen jälkeen estyy, ja PI3K/Akt-signalointireitin ilmentymistä voidaan säädellä ylöspäin unen laadun parantamiseksi. Siksi schisandra-uute voi säädellä eri välittäjäaineiden ja hormonien ilmentymistä säätelemään uni-valvetasapainoa ja aikaansaamaan unettomuutta ehkäiseviä vaikutuksia.
2.2 Hypotalamuksen-aivolisäkkeen-lisämunuaisen akselin välittäjäainepitoisuuksien muutosten säätely Schisandra voi vaikuttaa säätelemällä hypotalamuksen-aivolisäkkeen-lisämunuaisen akselia, immuunitoimintaa ja monoamiinin välittäjäaineiden pitoisuuksia. Fang Shude et ai. tutki, kuinka schisandra-alkoholiuute voi korjata hypotalamuksen-aivolisäkkeen-lisämunuaisen akselin toimintahäiriöitä säätelemällä melanosyyttejä -stimuloivan hormonin (MCH) ja oreksiini A:n (Oreksiini-A) ilmentymistä hypotalamuksessa, mikä parantaa unen rakennetta ja kiihottaa. Tutkimuksessa havaittiin, että jujube-siemenen etanoliuute voi lisätä merkittävästi MCH-positiivisia ilmentävien solujen määrää, pintatiheyttä ja optista tiheyttä, samalla kun se vähentää Orexin-A-positiivisten ilmentävien solujen lukumäärää, pintatiheyttä ja optista tiheyttä sekä vähentää M{CH1-geenin ilmentymistä, sekä tehostaa}A:n ilmentymistä. geeni. Nämä tulokset osoittavat, että jujubin siemenen etanoliuute parantaa unta säätelemällä MCH:n ja Orexin{17}}A:n ilmentymistä hypotalamuksessa. Gamma-aminovoihappo (GABA) on keskeinen inhiboiva välittäjäaine keskushermostossa, ja se on levinnyt laajalti koko keskushermostoon, ja sillä on tärkeä inhiboiva rooli synapsissa. Tällä välittäjäaineella on useita biologisia toimintoja, kuten ahdistusta, kouristuksia ehkäiseviä, kipua lievittäviä ja hormonaalisten toimintojen säätelyä. Tutkimuksessa havaittiin, että jujubessa olevat flavonoidiglykosidit voivat pidentää barbituurihapponatriumin välittämää uniaikaa, lisätä GABA-pitoisuutta hiirten aivoissa ja olla yhteydessä Glu-pitoisuuden vähenemiseen ja N-metyyli-D-aspartaattireseptorien ilmentymiseen, ja flavonoidi-emodiinin ekspressio tehostaa hiiren emodiinin reseptorin hiipparitanns. Jujubessa olevalla 6-hydroksiflavonilla on vahva affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin/GABA-reseptoreihin, ja vaikuttamalla GABA-pitoisuuteen se parantaa unta. Jujubekeitto voi lyhentää rottien univiivettä, pidentää uniaikaa ja lisätä BDNF-proteiinin ilmentymistä, mikä auttaa parantamaan unen aiheuttamaa ahdistuneisuutta{31}}. Xie Yan vahvisti Tianwang Buxin Danin tutkimuksessa, että jujuben kokonaissaponiinit voivat muuttaa Glu-, GABA-välittäjäaineiden ja reseptorien pitoisuutta ikääntyneiden unettomuusrottien aivokuoressa ja hippokampuksessa, ja jujubeuute voi tehostaa Gi/o-proteiinien ilmentymistä cAMP-pitoisuuden ja cAMP{{34}-aktiivisuuden kautta. 5-HT1A-reseptorit aivoissa, mikä pidentää hitaan-aallon uniaikaa. Kokeelliset tulokset osoittivat, että jujube voi aiheuttaa PKA-pitoisuuden laskua, kun taas Gi/o-proteiinin estäjä voi estää tämän ilmiön. Samaan aikaan 5-HT1A-reseptorin estäjä ei vaikuta tähän ilmiöön. Tämä todistaa, että jujube todellakin käyttää vaikutustaan cAMP-PKA-reitin kautta, ja Gi/o-proteiini on sen ylävirran signalointimolekyyli. Siksi jujube tehostaa Gi/o-proteiinin ilmentymistä ja on vuorovaikutuksessa cAMP-PKA-reitin kanssa, mikä estää PKA-pitoisuuden, vähentää valvetilaa, lisää 5-HT1A-reseptorien ilmentymistä, laukaisee aivojen sähköisiä aktiviteetteja, jotka liittyvät hitaan-aaltounen, ja viime kädessä pidentäen hidasta uniaikaa{63}. Tällä on suuri merkitys iäkkäiden unettomuuspotilaiden kliinisessä hoidossa. Xu Feifei et ai. havaitsi, että jujube- ja dangshanensis-uute voi myös säädellä GABA/Glu-suhdetta, pidentää uniaikaa säätelemällä serotoniinijärjestelmää hypotalamuksen kudoksessa, lisäämällä 5-HT-pitoisuutta; ja Glu:n ja GABA:n pitoisuuden säätely aivotursokudoksessa, homeostaasin tasapainon ylläpitäminen kiihottavien ja inhiboivien välittäjäaineiden välillä, mikä saa aikaan unettomuutta parantavan vaikutuksen. Yhteenvetona voidaan todeta, että jujube voi merkittävästi parantaa unettomuutta, johon liittyy ahdistusta, säätelemällä sytokiinejä ja välittäjäaineita, kuten GABA:ta, Glu:ta ja BDNF:ää, ja jujube-alkaloideilla on tietty teho sedaatiossa ja hypnoottisissa vaikutuksissa. Sun Yan havaitsi, että käytettäessä jujube-alkaloideja yhdessä saponiinien kanssa anksiolyyttiset ja rauhoittavat vaikutukset vahvistuivat merkittävästi, ja oletti, että sen masennusta lievittävä ja mielen rauhoittava mekanismi liittyi 5-HT- ja NE-pitoisuuksien lisääntymiseen; Yang Yi havaitsi, että jujube-alkaloideja käyttävien kroonisen stressidepression hiirten ruumiinpaino, autonomisen aktiivisuuden taajuus ja sokeriveden saanti olivat merkittävästi korkeammat kuin hiirillä, jotka eivät käyttäneet sitä, ja MAO-A- ja MAO-B-entsyymien aktiivisuus väheni ja monoamiinin välittäjäainepitoisuus lisääntyi, mikä osoittaa, että jujube-alkaloidit voivat vaikuttaa uneen vaikuttamalla 5-HT-pitoisuuteen ja siten rauhoittavaan 5-HT-pitoisuuteen. Hiirillä tehdyissä yhteisissä interventiokokeissa joissakin tutkimuksissa havaittiin, että jujube-saponiinit A ja B ovat merkittävässä vuorovaikutuksessa spirodiinin kanssa. Skisandriini A:n ja B:n sekä spinosynin yhdistetty käyttö voi parantaa merkittävästi hiirten unen laatua. Tämä parannus saavutetaan aktivoimalla VLPO-unikeskus ja alentamalla VTM-herätyskeskuksen aktiivisuustasoa. Tämä yhdistetty interventio voi lisätä c-Fos-proteiinin ilmentymistä hypotalamuksen lateraalisessa preoptisessa ytimessä. c-Fos on hermosolujen aktivaation merkkiaine, mikä osoittaa, että skisandriini A ja B sekä spinosyynillä on hypnoottista aktiivisuutta. Useiden komponenttien yhdistetty käyttö osoittaa synergististä vaikutusta näissä kokeissa. Tämä synergia saavutetaan pääasiassa edistämällä GABA-reitin aktivoitumista, säätelemällä unikeskuksen ja kiihottumiskeskuksen välistä tasapainoa ja siten parantamalla unen laatua. Tämä löytö tarjoaa uusia ideoita ja ohjeita hypnoottisten lääkkeiden tai terveyslisäaineiden tulevaan kehittämiseen.
2.3 Immuunitoiminnan suppressiovasteen parantaminen: Jujube Seed -uute voi lievittää unettomuuden vaikutusta kehoon parantamalla immuunitoimintaa. Tämä johtuu siitä, että unen puute johtaa kehon immuunitoiminnan heikkenemiseen, mikä ilmenee T-lymfosyyttien epätasapainona ja tulehdustekijöiden epänormaalina ilmentymisenä. Jujube Seed -uute voi lisätä rottien pysty- ja vaakasuuntaisten liikkeiden pisteitä sekä kateenkorvaindeksiä, pernaindeksiä ja NK-solujen, CD4-, CD4/CD8-, tasoa ja alentaa CD8-tasoa, mikä alentaa merkittävästi IL-2-, IL-6-, IL{12}}6-, IL-{13}}- ja TNF-tasoja rotilla. auttaa näin korjaamaan neuro{17}}umpieritys{18}}immuunisäätelyhäiriöitä ja lievittämään unihäiriöitä. Wu Nansheng et ai. osoitti, että Jujube Seed Decoction voi vähentää tulehduksellisten tekijöiden vapautumista estämällä NF-κB-reittiä ja säätelemällä lymfosyyttien alaryhmien tasapainoa, inhiboi aivotursohermoston -tulehdusreaktioita, lievittää hermotulehdusta, vähentää hermovaurioita ja siten parantaa unta ja unihäiriöitä{42}}haitannut oppimista ja muistia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä täydellinen että epätäydellinen unenpuute voi estää hiirten immuunitoimintaa eriasteisesti. Tämä saavutetaan käynnistämällä CD8+ T-solujen väheneminen, estämällä spesifisten vasta-aineiden eritystä ja aiheuttamalla muutoksia sytokiinikuviossa. T-lymfosyytit ovat välttämätön tärkeä osa kehon immuunitoimintaa. CD4+/CD8+-suhde on yksi avainindikaattoreista immuunijärjestelmän säätelyn mittaamisessa, ja kaikki tämän arvon muutokset, olipa kyseessä nousu tai lasku, viittaavat solujen immuunitoiminnan häiriöön. Viime vuosina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että unen laadulla on merkittävä vaikutus T-lymfosyyttialaryhmien määrään. Erityisesti univaje ja nopean silmän liikkeen (REM) unen puuttuminen voivat johtaa T-lymfosyyttialaryhmien määrän vähenemiseen. T-lymfosyyteistä alkuperäisillä CD4+ T-lymfosyyteillä on kyky erilaistua Th1:ksi ja Th2:ksi. Näillä kahdella auttaja-T-solutyypillä on ainutlaatuinen rooli immuunijärjestelmässä. Niiden joukossa Th1-solujen markkerit, kuten IL-2, eivät ainoastaan lisää makrofagien bakterisidistä aktiivisuutta, vaan mikä tärkeintä, ne ovat tärkeimpiä T-lymfosyyttien erittämiä positiivisia säätelysytokiineja. Näillä sytokiineilla on ratkaiseva rooli kasvainten ja infektioiden vastaisissa immuunivasteissa. Sitä vastoin Th2-auttaja-T-solut tuottavat pääasiassa IL-6:ta. Tämä sytokiini voi stimuloida B-solujen kasvua ja erilaistumista, mikä voimistaa humoraalisten immuunivasteiden voimakkuutta. Tasapainosuhde TNF-, IL-1, IL-2 ja IL-6, eli IL2/IL6-suhde, on avainindikaattori, joka heijastaa Th1:n ja Th2:n välistä tasapainoa, ja liittyy läheisesti yleiseen immuunitoimintaan. Interventio Jujube Seed -uutteella unipuutteisilla rotilla havaittiin, että malliryhmän rottien pernaindeksi, kateenkorvaindeksi, pernan lymfosyyttiaktiivisuus ja NK-soluaktiivisuus vähenivät merkittävästi. Myös CD4+ T-lymfosyyttien osuus ja CD4+/CD8+ T-lymfosyyttien suhde pieneni merkittävästi, kun taas CD8+ T-lymfosyyttien osuus kasvoi merkittävästi. Lisäksi TNF-, IL-1, IL-2 ja IL-6 tasot nousivat merkittävästi. Tämä osoittaa, että univaje johtaa immuunijärjestelmän toimintahäiriöön elimistössä, mikä aiheuttaa stressitilan ja johtaa tulehdustekijöiden kohonneisiin tasoihin seerumissa. Jujube Seed -uutteen käytön jälkeen tilanne kuitenkin parani merkittävästi. Pernaindeksi, kateenkorvaindeksi, pernan lymfosyyttiaktiivisuus ja NK-soluaktiivisuus paranivat merkittävästi, ja T-lymfosyyttien alajoukot palasivat tasapainoon. Samaan aikaan myös sytokiinien, kuten TNF-, IL-1, IL-2 ja IL-6, tasot laskivat merkittävästi. Tämä osoittaa, että Jujube Seed voi säädellä lymfosyyttien alaryhmien tasapainoa, estää tulehduksellisten tekijöiden vapautumista ja siten parantaa univajeen aiheuttamaa immuunijärjestelmän toimintahäiriötä. 2.4 Aineenvaihduntareittien parantaminen molekyylitasolla Jujube-siemenuute voi myös säädellä hypotalamuksen energia-aineenvaihduntaa, parantaa maksan aineenvaihduntaa ja seerumin toimintaa. Riittämättömästä unesta kärsivät potilaat kokevat aineenvaihdunnan muutoksia, kuten aminohappo-, energia-, rasva-aineenvaihduntaa jne. Maksakudoksella on korvaamaton rooli unettomuuden esiintymisessä ja kehittymisessä. Zhang Yu et ai. tutki Jujube Seedin vaikutusmekanismia Alzheimerin taudin ja unettomuushäiriön hoidossa verkkofarmakologiaan ja molekyylitelakointiin perustuen. He havaitsivat, että Jujube Seedin tärkeimmillä aktiivisilla komponenteilla on hyvät sitoutumisvaikutukset tärkeiden terapeuttisten kohteiden kanssa AD:n ja SD:n hoidossa. Joissakin tutkimuksissa käytettiin klooripropyylialaniinia (PCPA) indusoimaan unettomuusmalli ja tunnistettiin potentiaalisia unettomuusrotteihin liittyviä biomarkkereita, seulomalla 18 seerumin erilaista metaboliittia verestä, hippokampuksesta ja maksanäytteistä. Tulokset osoittivat, että Jujube Seed pystyi merkittävästi kääntämään 15 hippokampuksen metaboliittia. Kokeelliset tulokset osoittivat, että Jujube Seed -uutteella oli merkittävä rooli mallissa. Se voisi lievittää maksasolunekroosin astetta ja parantaa aivosolujen morfologiaa. Lisäanalyysi paljasti, että Jujube Seed -uute vaikutti säätämällä useita aineenvaihduntareittejä, mukaan lukien d-glutamiinin ja d-glutamaatin metabolia seerumissa ja hippokampuksessa, alaniinin, aspartaatin ja glutamaatin aineenvaihdunta sekä arginiinin biosynteesi. Lisäksi uute sääti myös fenyylialaniinin, tyrosiinin, tryptofaanin biosynteesiä seerumissa ja maksassa sekä nikotiinihapon ja nikotiiniamidin aineenvaihduntaa. Jotkut tutkimukset ovat selventäneet Jujube Seedin unettomuutta ehkäisevää mekanismia valveillaolojen ja unen säätelyssä molekyylitasolla, käyttämällä solujen leimaamatonta integroivaa farmakologista teknologiaa uneen liittyviin kohteisiin liittyvien mallien luomiseen ja käyttämällä useisiin havaitsemismenetelmiin perustuvaa molekyylitelakointia sen osoittamiseksi, että kahdeksalla alkaloidilla, 4 flavonoidilla ja 1:ssä aktiiviainesaponiinissa on aktiivinen Jujube Seed5-komponentti5. reseptorit. Muissa verkkofarmakologiaan ja molekyylitelakointiin perustuvissa tutkimuksissa selvitettiin Jujube Seed -keiton vaikutusmekanismia unettomuuden hoidossa ja havaittiin, että Jujube Seed unettomuuden hoitoon liittyy useita kohteita ja signalointireittejä, jotka voivat parantaa unettomuutta vähentämällä tulehdusta ja säätelemällä välittäjäaineita, ja tutkimuksessa todettiin, että sappihapot säätelevät kolesterolia ja aineenvaihduntaa tärkeissä kehon fysiologisissa pitoisuuksissa. Jujube Seedin komponentit voivat pystyä säätelemään sappihappojen synteesiä, eritystä ja aineenvaihduntaa, mikä parantaa unettomuuden ja muiden sairauksien aiheuttamia maksan toimintahäiriöitä. Jujube Seed -uutteen unettomuutta ehkäisevä vaikutus on erottamaton sen kyvystä säädellä seerumin metaboliittien eritystä. Aineenvaihduntatutkimus auttaa ymmärtämään kattavasti seerumin metaboliittien ja niihin liittyvien signalointireittien välistä suhdetta. Erityisesti tyrosiiniaineenvaihdunta, glyserofosfolipidiaineenvaihdunta sekä nikotiinihapon ja nikotiiniamidin aineenvaihdunta ovat avainasemassa unettomuuden esiintymisessä ja kehittymisessä. 4-dihydroksifenyyliglykolilla tyrosiiniaineenvaihdunnan tuotteena on merkittävä säätelyvaikutus aivojen unirytmiin ja herkkyyteen. Se osallistuu noradrenergiseen toimintaan, mikä on ratkaisevan tärkeää normaalin uni-valveilusyklin ylläpitämiseksi. Glyserofosfolipidit ovat välittäjäaineiden esiasteita ja voivat aktivoida keskuskolinergisen toiminnan, ja niiden metabolinen toiminta liittyy läheisesti unen laatuun, mikä auttaa parantamaan uniongelmien aiheuttamaa aivotoiminnan heikkenemistä. Lisäksi nikotiinihapon ja nikotiiniamidin metabolialla on keskeinen rooli ihmiskehon sisäisen tasapainon säätelyssä. Nämä kaksi ainetta voivat aktivoida koentsyymi I- ja koentsyymi II -akselin, mikä lisää hiljaisen tiedon säätelijään liittyvän entsyymi 3 -geenin ilmentymistä, mikä auttaa parantamaan unen laatua ja jolla voi olla positiivista merkitystä pitkäaikaisten unihäiriöiden ehkäisyssä ja hoidossa. Pitkäaikaiset unihäiriöt voivat johtaa hiljaisen tiedon säätelijään liittyvän entsyymi 3 -geenin ilmentymisen vähenemiseen. Jujube-siemenuutteen käyttö voi estää tätä prosessia säätelemällä seerumin metaboliittien eritystä ja siten saa aikaan sen unettomuutta ehkäisevän vaikutuksen. Tämä löytö tarjoaa tieteellisen perustan jujube-siemenen soveltamiselle unenlaadun parantamiseen ja tarjoaa myös uusia ideoita unettomuuden patogeneesin ymmärtämiseen ja tehokkaiden hoitomenetelmien löytämiseen.
